ИОЛИОМИКА
научная дисциплина будущего 

 

Оглавление

  1. Иолиомика
  2. Ионные жидкости
  3. Фундаментальная роль ионных взаимодействий
  4. Ионные жидкости и революция в материаловедении
  5. Прямое визуальное наблюдение процессов в ионные жидкостях
  6. Токсичность и экологический профиль ионных жидкостей
  7. Применение ионных жидкостей в медицине и фармацевтике
  8. Литература

 

Иолиомика

ИОЛИОМИКА – быстро развивающаяся научная дисциплина, посвященная изучению ионов в жидких фазах и фундаментальных свойств ионных взаимодействий в биологических и химических системах. Данное научное направление было впервые сформулировано в публикации российских ученых [1].

Ковалентные и ионные связи – два основных типа химических связей в молекулярных структурах, материалах и живых клетках. Ковалентная связь подразумевает перекрывание пары электронных облаков двух атомов с образованием общей электронной пары, в то время как ионная связь основана на электростатическом притяжении противоположно заряженных ионов. Ключевое различие между ковалентной и ионной связями проявляется при переходе от твердофазных систем к жидкофазным. При растворении в воде и других жидкостях структура и электронные свойства ковалентных соединений обычно не претерпевают существенных изменений. Структура ионных соединений, напротив, значительно меняется в результате взаимодействия с растворителем, и свойства образующейся системы сильно зависят от среды (рис. 1).

Рисунок 1. Различия в поведении простых неорганических и органических ионных соединений в твердой фазе и в растворе (CC-BY license; doi: 10.1021/acs.chemrev.6b00562) [2]Рисунок 1. Различия в поведении простых неорганических и органических ионных соединений в твердой фазе и в растворе (CC-BY license; doi: 10.1021/acs.chemrev.6b00562) [2].
 

Недавний анализ современных исследований в области ионных соединений выявил новое направление, получившее название «ИОЛИОМИКА» (IOLIOMICS) [1,2]. Этот акроним сочетает в себе слова [IO]ns (ионы), [LI]quids (жидкости) и [OMICS] (омика), где «омика» свидетельствует об обширности накопленных данных. ИОЛИОМИКА – научная дисциплина, занимающаяся исследованиями ионов в жидкостях и жидких фазах и уделяющая особое внимание фундаментальным особенностям ионных взаимодействий [1,2].

Ионные взаимодействия находят множество применений в биологии, химии и материаловедении. Среди многообещающих направлений с доказанным практическим потенциалом – ионные каналы и ионный контроль в живых клетках, ионные лекарства и системы их доставки, ионные батареи, ионные жидкости и электролиты. Структурные и механистические исследования сложных ионных систем в растворе сопряжены со значительными трудностями, и ни одна из существующих аналитических методик не позволяет всесторонне охарактеризовать подобную систему. Динамическое поведение и гибкая природа комплексов ионов с молекулами растворителя открывают новое измерение возможных структурных вариаций. Вне всяких сомнений, всеобъемлющий анализ данных по этому направлению является задачей первостепенной важности.

Ионные жидкости

Ионные жидкости очень эффективны в химическом синтезе и катализе, электрохимии, конверсии биомассы, производстве топлива, разработке жидких кристаллов, биотехнологии, медицине и многих других областях. Широкий круг задач по изучению ионных жидкостей охватывает их структуру и свойства, наноуровневую организацию и самосборку, а также практическое применение в современных химических процессах. Активно исследуются электрохимические и энергетические характеристики ионных жидкостей, способы их разделения, экстракции, очистки и восстановления, биокаталитические свойства, потенциальная роль в поддержании экологического баланса.

Являясь уникальными растворителями, ионные жидкости превосходно поддаются тонкой настройке химических свойств. Они уже упоминались в литературе в качестве основы для «тихой революции в материаловедении». Впечатляющее количество статей по данной тематике растет чрезвычайно быстро. Огромный интерес к ионным жидкостям связан с перспективой их использования в сфере наук о жизни, особенно в медицине. Анализ публикаций позволяет утверждать, что в следующем десятилетии биомедицинские применения ионных жидкостей станут одним из главных направлений [2].

Фундаментальная роль ионных взаимодействий

Структурно-механистические исследования выявили особый характер взаимодействия ионов в жидкой фазе, а также специфическую нано- и микроуровневую организацию ионных систем в растворе. Новое поколение ионных жидкостей настолько многообразно по своим свойствам, что уже не вписывается в первоначальное определение «легкоплавких солей». Изучение смесей ионных жидкостей с молекулярными жидкостями и природы ионов в жидкой фазе дает ключ к пониманию их свойств для развития новых приложений.


Рисунок 2. Типичные примеры динамического поведения ионных соединений в растворе: различные типы систем и взаимодействий, важных для понимания фундаментальных свойств ионных жидкостей и разработки новых приложений [3].

По результатам химических и биологических исследований, ионные жидкости вовлечены сразу в несколько уровней взаимодействия, которые имеют разную природу. (Рис. 2) [3]. На молекулярном уровне, решающую роль играют взаимодействия между ионами и растворителем (особенно водой). На следующем уровне проявляются структурирующие свойства ионных жидкостей, которые определяют характер кластеризации и динамики в системах растворенных веществ. Еще один уровень сложности обусловлен формированием нано- и микрогетерогенных слоистых систем. На самом высоком уровне сложности находятся динамические взаимодействия с биомолекулами и живыми клетками, которые чрезвычайно интересны с точки зрения разработки лекарств. 

Ионные жидкости и революция в материаловедении

Неорганические и органические системы «растворитель в соли» ("solvent-in-salt") были открыты еще в XX веке, но привлекли внимание лишь недавно (Рис. 3) [4]. Гидраты и сольваты легкоплавких солей были с успехом применены как невоспламеняющиеся и нетоксичные электролиты в перезаряжаемых литий-ионных батареях. Это привело к революции в разработке и дизайне батарей. Органические системы "solvent-in-salt" (например, ионные жидкости с небольшим добавлением воды) удивительно термостабильны и не летучи, поэтому электролиты на их основе гораздо безопаснее обычных органических растворителей. Молекулы воды имеют тенденцию образовывать нано- и микроструктуры (капли и канальные сети) в ионных средах, придавая им упорядоченную неоднородность. Образующиеся микроскопические домены могут быть использованы в качестве микрореакторов для электрохимии, получения новых материалов, химического и ферментативного синтеза. Не случайно ионные жидкости нередко рассматривают как основу «тихой революции в материаловедении» [4].


Рисунок 3. Системы "solvent-in-salt": самые яркие примеры новых приложений [4].

Прямое визуальное наблюдение процессов в ионных жидкостях

Новейшая экспериментальная методика сканирующей электронной микроскопии c полевой эмиссией позволяет непосредственно визуализировать поведение ионных жидкостей в жидкофазных системах. Динамическое поведение смесей ионных жидкостей с водой представляет большой интерес для разработки инновационных способов преобразования биомассы или обращения с токсичными химическими веществами [5,6].

Запись таких изображений в режиме видеосъемки позволяет отследить движение капель и изменение их формы, а также реорганизацию структуры агрегатов. Данная методика позволяет исследовать эволюцию высокочувствительных и динамичных структур в жидких средах с помощью электронной микроскопии.


Рисунок 4. Видеоролик системы ионной жидкости из статьи [5].


Рисунок 5. Видеоролик системы ионной жидкости из статьи [6].

Токсичность и экологический профиль ионных жидкостей

Оптимизация химической природы ионных жидкостей под конкретные задачи осуществляется весьма успешно. Это своего рода «точильный камень» для тонкой настройки эффективности этих соединений на молекулярном уровне. Однако, несмотря на замечательные перспективы использования ионных жидкостей в разработке Зеленых и Устойчивых технологий, по своей химической природе они не так уж безопасны (Рис. 6). Многие ионные жидкости оказались токсичными (в некоторых случаях – высоко токсичными) для живых клеток и организмов [7].

 


Рисунок 6. Упадок многих экосистем обусловлен прямыми и косвенными эффектами химической контаминации [7].

Баланс биологической активности и цитотоксичности ионных жидкостей очень сильно зависит от особенностей конкретной биологической системы [7]. Отдельно взятая ионная жидкость может быть совершенно не токсичной по отношению к одним организмам и крайне токсичной по отношению к другим. Тщательный сбор данных о биологической активности ионных жидкостей необходим для прогнозирования безопасности соответствующих химических технологий, особенно если учесть, что некоторые эффекты действия ионных жидкостей на живые клетки носят отсроченный характер. Токсичность ионных жидкостей во многом определяется такими факторами как размер алкильной цепи в катионе и степень функционализации боковой цепи катиона, а также зависит от природы взаимного влияния между катионом и анионом.

Применение ионных жидкостей в медицине и фармацевтике

Избирательные антимикробные и цитотоксические свойства ионных жидкостей наводят на мысль об их потенциальном применении для разработки фармацевтически активных субстанций (API – active pharmaceutical ingredients) и систем доставки лекарств, определенный прогресс в этой области уже достигнут (Рис. 7).


Рисунок 7. Типичные примеры использования ионных жидкостей в медицине и фармацевтике [2].

Инновационные системы доставки лекарств в таргетные ткани, основанные на применении ионных жидкостей, в настоящее время находятся на стадии испытаний. Пилотные варианты таких систем предложены для широкого спектра API, включая противораковые и противомикробные препараты, а также антиоксиданты, анестетики, нестероидные противовоспалительные препараты и другие. В этих системах ионные жидкости играют роль компонентов адъюванта, растворителей, эмульгаторов или сополимеров. Если это растворитель, то к нему предъявляются очень высокие требования, поскольку растворенная субстанция не должна образовывать агрегатов или выпадать в осадок в условиях физиологической нагрузки. Способность ионных жидкостей улучшать водную растворимость гидрофобных API, по-видимому, обусловлена эффектом образования комплексов с биомолекулами. Разбавленные водные растворы ионных жидкостей рассматриваются как эквивалент волокнистого биологического матрикса, в котором стабилизирующую роль играют молекулы ионных жидкостей: их анионы образуют водородные связи с молекулами воды, а катионы контактируют с молекулами API, повышая растворимость.

В свете современных представлений о гетерогенности злокачественных опухолей особый интерес представляют механизмы действия противораковых API на уровне отдельных клеток. Недавно была предложена стратегия улучшения аналитических характеристик API с использованием ионно-жидкостных молекулярных меток. Противоопухолевый препарат митоксантрон, конъюгированный с четырьмя имидазольными ионно-жидкостными метками, имеет такую же цитотоксическую активность, что и исходная дигидрохлоридная форма лекарства. При комнатной температуре конъюгат представляет собой маслянистую жидкость, хорошо растворимую в воде. При его масс-спектрометрическом анализе сигналы получаются на порядок интенсивнее, чем для исходной формы. Кроме того, эти сигналы сдвинуты в менее зашумленную нижнюю область спектра, что позволяет изучать действие лекарства на уровне отдельных клеток (Рис. 8) [8]. Данное исследование служит первым примером успешного использования конъюгатов API с ионными жидкостями для разработки новых лекарственных платформ с улучшенными аналитическими характеристиками.


Рисунок 8. Митоксантрон, конъюгированный с ионно-жидкостной меткой, очень хорошо растворяется в воде и полностью сохраняет биологическую активность (A). При масс-спектрометрическом анализе конъюгата отмечается значительное повышение чувствительности измерений (B) и сдвиг сигналов в менее зашумленную область спектра (C), что позволяет исследовать его эффект на уровне отдельных клеток [8].

Общий принцип химеризации API с ионными жидкостями создает новую концепцию API-IL и открывает широкий спектр возможностей для разработки новых лекарственных платформ с улучшенными физико-химическими и фармацевтическими свойствами [9]. Механизмы действия таких соединений на живые системы пока подробно не изучены. Разработка нового поколения лекарств с ионно-жидкостными метками значительно расширит наши представления о механизмах действия лекарств на уровне отдельных клеток и станет важной вехой в развитии персонализированной медицины.

Литература

[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Ioliomics
[2] "Biological Activity of Ionic Liquids and Their Application in Pharmaceutics and Medicine", Chem. Rev., 2017, 117, 7132 - 7189. doi: 10.1021/acs.chemrev.6b00562
[3] "Fundamental importance of ionic interactions in the liquid phase: A review of recent studies of ionic liquids in biomedical and pharmaceutical applications", J. Mol. Liq., 2018, 272, 271 - 300. doi: 10.1016/j.molliq.2018.09.025
[4] "“Solvent-in-Salt” Systems for Design of New Materials in Chemistry, Biology and Energy Research", Chem. Soc. Rev., 2018, 47, 1250-1284. doi: 10.1039/c7cs00547d
[5] "Direct Observation of Self-Organized Water-Containing Structures in the Liquid Phase and Their Influence on 5-(Hydroxymethyl)furfural Formation in Ionic Liquids", Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 2161 - 2166. doi: 10.1002/anie.201510090
[6] "Ionic Liquids As Tunable Toxicity Storage Media for Sustainable Chemical Waste Management", ACS Sustainable Chem. Eng., 2018, 6, 719 - 726. doi: 10.1021/acssuschemeng.7b03036
[7] "Toxicity of Ionic Liquids: Eco(cyto)activity as Complicated, but Unavoidable Parameter for Task-Specific Optimization", ChemSusChem, 2014, 7, 336 - 360. doi: 10.1002/cssc.201300459
[8] "Investigation of Cytotoxic Activity of Mitoxantrone at the Individual Cell Level by Using Ionic-Liquid-Tag-Enhanced Mass Spectrometry", Anal. Chem., 2017, 89, 13374−13381 doi: 10.1021/acs.analchem.7b03568
[9] "Cytotoxic Activity of Salicylic Acid-Containing Drug Models with Ionic and Covalent Binding", ACS Med. Chem. Lett., 2015, 6, 1099-1104 doi: 10.1021/acsmedchemlett.5b00258